Ծոմ և քաղցկեղ. մոլեկուլային մեխանիզմներ և կլինիկական կիրառություն

by Դոկտոր Ալեքս Խիմենես | ծոմապահությունը

Ալեսիո Նենչիոնի, Իրեն Կաֆֆա, Սալվատորե Կորտելինո և Վալտեր Դ. Լոնգո

Վերացական | Քաղցկեղի բջիջների խոցելիությունը սննդանյութերի պակասից և նրանց կախվածությունը կոնկրետ մետաբոլիտներից քաղցկեղի առաջացող բնորոշ նշաններն են: Ծոմ պահելու կամ ծոմի նմանակող դիետաները (FMDs) հանգեցնում են աճի գործոնների և մետաբոլիտների մակարդակների լայն փոփոխությունների՝ առաջացնելով միջավայրեր, որոնք կարող են նվազեցնել քաղցկեղի բջիջների հարմարվելու և գոյատևելու ունակությունը և դրանով իսկ բարելավելով քաղցկեղի բուժման ազդեցությունը: Բացի այդ, ծոմը կամ FMD-ները բարձրացնում են քիմիաթերապիայի դիմադրությունը նորմալ, բայց ոչ քաղցկեղային բջիջներում և նպաստում են նորմալ հյուսվածքների վերականգնմանը, ինչը կարող է օգնել կանխել բուժման վնասակար և կյանքին սպառնացող կողմնակի ազդեցությունները: Թեև ծոմը դժվարությամբ են հանդուրժում հիվանդները, ինչպես կենդանիների, այնպես էլ կլինիկական ուսումնասիրությունները ցույց են տալիս, որ ցածր կալորիականությամբ FMD-ների ցիկլերը հնարավոր են և ընդհանուր առմամբ անվտանգ: Մի քանի կլինիկական փորձարկումներ, որոնք գնահատում են ծոմի կամ FMD-ների ազդեցությունը բուժման ժամանակ առաջացող անբարենպաստ իրադարձությունների և արդյունավետության արդյունքների վրա, շարունակվում են: Մենք առաջարկում ենք, որ ՖՄԴ-ների համադրությունը քիմիաթերապիայի, իմունոթերապիայի կամ այլ բուժման հետ պոտենցիալ խոստումնալից ռազմավարություն է բուժման արդյունավետությունը բարձրացնելու, դիմադրողականությունը կանխելու և կողմնակի ազդեցությունները նվազեցնելու համար:

Դիետան և ապրելակերպի հետ կապված գործոնները քաղցկեղի զարգացման ռիսկի հիմնական որոշիչն են, քանի որ որոշ քաղցկեղներ ավելի շատ կախված են սննդակարգից, քան մյուսները9. Համապատասխան այս հասկացության, գիրությունը գնահատվում է Միացյալ Նահանգներում քաղցկեղի հետ կապված մահացության 14%-ից մինչև 20%-ը: պետություններ 7, հանգեցնում է սննդի և ֆիզիկական ակտիվության վերաբերյալ ուղեցույցների՝ զարգացման ռիսկը նվազեցնելու համար քաղցկեղ 6. Բացի այդ, հաշվի առնելով քաղցկեղի բջիջների, բայց ոչ նորմալ հյուսվածքների, հակաաճի ազդանշաններին չհնազանդվելու հակվածությունը (օնկոգեն մուտացիաների պատճառով)10 և ծոմապահության պայմաններին պատշաճ հարմարվելու նրանց անկարողությունը11,12, աճում է հետաքրքրությունը, որ հնարավոր է. Որոշ կալորիաներով սահմանափակ դիետաներ կարող են նաև դառնալ քաղցկեղի կանխարգելման և, հավանաբար, քաղցկեղի բուժման անբաժանելի մասը՝ որպես հակաքաղցկեղային գործակալների արդյունավետությունն ու հանդուրժողականությունը բարձրացնելու միջոց11-13:

Թեև վերջին տասնամյակում մենք ականատես եղանք քաղցկեղի բուժման աննախադեպ փոփոխությունների և ուշագրավ առաջընթացների14,15, այնուամենայնիվ, կա ավելի արդյունավետ և, հնարավոր է, կարևոր անհրաժեշտություն: բուժիչ մոտեցումներ համար ուռուցքներ այլ նաև և նույնքան կարևոր՝ քաղցկեղի բուժման կողմնակի ազդեցությունները նվազեցնելու ռազմավարությունների համար15,16: Բուժման հետևանքով առաջացող անբարենպաստ իրադարձությունների (TEAEs) խնդիրը բժշկական ուռուցքաբանության հիմնական խոչընդոտներից մեկն է15,16: Իրականում, քաղցկեղով հիվանդ շատ հիվանդներ ունենում են քաղցկեղի բուժման սուր և/կամ երկարաժամկետ կողմնակի ազդեցություններ, որոնք կարող են պահանջել հոսպիտալացում և ագրեսիվ բուժում (օրինակ՝ հակաբիոտիկներ, արյունաստեղծ աճի գործոններ և արյան փոխներարկում) և խորապես ազդում նրանց կյանքի որակի վրա (օրինակ. քիմիաթերապիայի պատճառով ծայրամասային նյարդաբանություն) 16. Այսպիսով, թունավորությունը մեղմացնող արդյունավետ ռազմավարությունները երաշխավորված և ակնկալվում են, որ կունենան մեծ բժշկական, հասարակական և տնտեսական ազդեցություն15,16:

Ծոմապահությունը ստիպում է առողջ բջիջներին մտնել դանդաղ բաժանման և բարձր պաշտպանված ռեժիմի մեջ, որը պաշտպանում է նրանց հակաքաղցկեղային դեղամիջոցներից ստացված թունավոր վիրավորանքներից՝ միաժամանակ զգայունացնելով տարբեր տեսակի քաղցկեղի բջիջները այս թերապևտիկ միջոցների նկատմամբ11,12,17: Այս բացահայտումը ենթադրում է, որ մեկ սննդային միջամտությունը կարող է պոտենցիալ օգնել լուծել քաղցկեղի թերապիայի տարբեր և նույնքան կարևոր ասպեկտները:

Այս «Կարծիք» հոդվածում մենք քննարկում ենք ծոմի կամ ծոմի նմանակող դիետաների (FMDs) օգտագործման կենսաբանական հիմնավորումը՝ TEAE-ները բութացնելու, ինչպես նաև քաղցկեղը կանխելու և բուժելու համար: Մենք նաև ցույց ենք տալիս այս փորձարարական մոտեցման նախազգուշացումները18,19 և հրապարակված և շարունակական կլինիկական ուսումնասիրությունները, որոնցում ծոմը կամ FMD-ները կիրառվել են քաղցկեղով հիվանդների նկատմամբ:

Համակարգային և բջջային ծոմի արձագանք

Ծոմապահությունը հանգեցնում է բազմաթիվ մետաբոլիկ ուղիների գործունեության փոփոխության, որոնք կապված են մի ռեժիմի անցնելու հետ, որը կարող է էներգիա և մետաբոլիտներ առաջացնել՝ օգտագործելով ածխածնի աղբյուրները, որոնք ազատվում են հիմնականում ճարպային հյուսվածքից և մասամբ՝ մկաններից: Շրջանառվող հորմոնների և մետաբոլիտների մակարդակի փոփոխությունները վերածվում են բջիջների բաժանման կրճատման և նյութափոխանակության ակտիվություն նորմալ բջիջները և, ի վերջո, պաշտպանել դրանք քիմիաթերապևտիկ վիրավորանքներից11,12: Քաղցկեղի բջիջները, չհնազանդվելով հակաաճի հրամաններին, որոնք թելադրված են սովամահության այս պայմաններով, կարող են ունենալ նորմալ բջիջների հակառակ արձագանքը և, հետևաբար, զգայուն դառնալ քիմիաթերապիայի և քաղցկեղի այլ թերապիաների նկատմամբ:

Համակարգային արձագանք ծոմապահությանը

Ծոմապահության արձագանքը մասամբ պայմանավորված է գլյուկոզի, ինսուլինի, գլյուկագոնի, աճի հորմոնի (GH), IGF1, գլյուկոկորտիկոիդների շրջանառվող մակարդակներով։ և ադրենալին. Նախնական հետաբսորբցիոն փուլի ընթացքում, որը սովորաբար տևում է 6 ժամ, ինսուլինի մակարդակը սկսում է իջնել, և գլյուկագոնի մակարդակը բարձրանում է՝ նպաստելով լյարդի գլիկոգենի պաշարների քայքայմանը (որոնք սպառվում են մոտավորապես 24 ժամ հետո) և, հետևաբար, էներգիա ստանալու համար գլյուկոզայի արտազատմանը:

Գլյուկագոնը և ինսուլինի ցածր մակարդակը նաև խթանում են տրիգլիցերիդների (որոնք հիմնականում պահվում են ճարպային հյուսվածքում) տրոհումը գլիցերինի և ազատ ճարպաթթուների: Ծոմ պահելու ժամանակ հյուսվածքների մեծ մասն օգտագործում է ճարպաթթուները էներգիա ստանալու համար, մինչդեռ ուղեղը հենվում է գլյուկոզայի և լյարդոցիտների կողմից արտադրվող կետոնային մարմինների վրա (կետոնային մարմինները կարող են արտադրվել ացետիլ-CoA-ից, որը առաջանում է ճարպաթթվի բ-օքսիդացումից կամ կետոգեն ամինաթթուներից): Ծոմի կետոգեն փուլում կետոնային մարմինների կոնցենտրացիաները հասնում են միլիմոլար միջակայքում, սովորաբար սկսվում են ծոմապահության սկզբից 2-3 օր հետո: Ճարպից ստացված գլիցերինի և ամինաթթուների հետ միասին կետոնային մարմինները սնուցում են գլյուկոնեոգենեզը, որը պահպանում է գլյուկոզայի մակարդակը մոտավորապես 4 մՄ (70 մգ/դլ) կոնցենտրացիայի վրա, որը հիմնականում օգտագործվում է ուղեղի կողմից:

Գլյուկոկորտիկոիդները և ադրենալինը նույնպես նպաստում են նյութափոխանակության հարմարվողականությանը ծոմապահությամբ, օգնում է պահպանել արյան շաքարի մակարդակը և խթանում է լիպոլիզը20,21. Հատկանշական է, որ չնայած ծոմ պահելը կարող է գոնե ժամանակավորապես բարձրացնել GH-ի մակարդակը (գլյուկոնեոգենեզը և լիպոլիզը բարձրացնելու և ծայրամասային գլյուկոզայի կլանումը նվազեցնելու համար), ծոմ պահելը նվազեցնում է IGF1 մակարդակը: Բացի այդ, ծոմ պահելու պայմաններում IGF1 կենսաբանական ակտիվությունը մասամբ զսպվում է ինսուլինանման աճի գործոնը կապող սպիտակուց 1-ի (IGFBP1) մակարդակի բարձրացմամբ, որը կապվում է շրջանառվող IGF1-ին և կանխում դրա փոխազդեցությունը համապատասխան բջջային մակերեսի ընկալիչի հետ22:

Ի վերջո, ծոմապահությունը նվազեցնում է շրջանառվող լեպտինի մակարդակը՝ հորմոն, որը հիմնականում արտադրվում է ճարպային բջիջների կողմից, որը արգելակում է քաղցը, մինչդեռ ավելացնում է ադիպոնեկտինի մակարդակը, որը մեծացնում է ճարպաթթուների քայքայումը23,24: Այսպիսով, վերջում նշենք, որ ծոմին կաթնասունների համակարգային արձագանքի բնորոշ նշաններն են գլյուկոզայի և ինսուլինի ցածր մակարդակները, գլյուկագոնի և կետոնային մարմինների բարձր մակարդակները, IGF1-ի և լեպտինի ցածր մակարդակները և ադիպոնեկտինի բարձր մակարդակները:

Բջջային արձագանք ծոմապահությանը

Առողջ բջիջների արձագանքը ծոմ պահելուն էվոլյուցիոն առումով պահպանվում է և ապահովում է բջիջների պաշտպանություն, և առնվազն մոդելային օրգանիզմների մոտ, ապացուցված է, որ մեծացնում է կյանքի տևողությունը և առողջությունը12,22,25º31: IGF1 ազդանշանային կասկադը բանալի է ազդանշանային ուղին, որը ներգրավված է բջջային մակարդակում ծոմապահության հետևանքների միջնորդության մեջ: Սովորական սնուցման պայմաններում սպիտակուցի սպառումը և ամինաթթուների ավելացված մակարդակը բարձրացնում են IGF1 մակարդակը և խթանում AKT-ի և mTOR-ի ակտիվությունը՝ դրանով իսկ խթանելով սպիտակուցի սինթեզը: Հակառակը, ծոմ պահելու ժամանակ IGF1 մակարդակը և ներքևի ազդանշանը նվազում են՝ նվազեցնելով կաթնասունների FOXO տրանսկրիպցիոն գործոնների AKT-ի միջնորդությամբ արգելակումը և թույլ տալով այս տրանսկրիպցիոն գործոններին տրանսակտիվացնել գեները՝ հանգեցնելով այնպիսի ֆերմենտների ակտիվացման, ինչպիսիք են հեեմ օքսիգենազ 1-ը (HO1), սուպերօքսիդ դիսմուտազը (ՀՕ32): SOD) և կատալազ՝ հակաօքսիդանտ ակտիվությամբ և պաշտպանիչ ազդեցությամբ34-XNUMX. Գլյուկոզայի բարձր մակարդակը խթանում է պրոտեին կինազ A (PKA) ազդանշանային, որը բացասաբար է կարգավորում հիմնական էներգիայի սենսորը AMP-ակտիվացված պրոտեին կինազա (AMPK)35, որն, իր հերթին, կանխում է սթրեսի դիմադրության տրանսկրիպցիոն գործոնի վաղ աճի արձագանքման սպիտակուց 1 (EGR1) (Msn2 և/կամ Msn4 խմորիչի մեջ)26,36 , XNUMX.

Ծոմ պահելը և դրա արդյունքում գլյուկոզայի սահմանափակումը արգելակում են PKA-ի ակտիվությունը, մեծացնում են AMPK-ի ակտիվությունը և ակտիվացնում EGR1-ը և դրանով իսկ ձեռք են բերում բջիջների պաշտպանիչ ազդեցություններ, ներառյալ սրտամկանի ազդեցությունները22,25,26: Ի վերջո, ծոմը և ՖՄԴ-ները (տես ստորև դրանց բաղադրությունը) կարող են նաև խթանել վերականգնողական ազդեցությունները (ներդիր 1) մոլեկուլային մեխանիզմներով, որոնցից մի քանիսը կապված են քաղցկեղի հետ, ինչպիսիք են աուտոֆագիայի ավելացումը կամ սիրտուինի ակտիվության ինդուկցիան22,37-49: .

Դիետիկ մոտեցումներ քաղցկեղի FMD-ներում

Ծոմի վրա հիմնված դիետիկ մոտեցումները, որոնք ավելի լայնորեն ուսումնասիրվել են ուռուցքաբանության մեջ, ինչպես նախակլինիկական, այնպես էլ կլինիկական, ներառում են ջրային ծոմապահությունը (բոլոր սննդամթերքից և ըմպելիքներից հրաժարվելը, բացառությամբ ջրի) և FMDs11,12,17,25,26,50~60 (Աղյուսակ: 1). Նախնական կլինիկական տվյալները ցույց են տալիս, որ կարող է պահանջվել առնվազն 48 ժամ ծոմապահություն՝ ուռուցքաբանության մեջ կլինիկական իմաստալից հետևանքների հասնելու համար, ինչպես օրինակ՝ կանխարգելել քիմիաթերապիայի հետևանքով առաջացած ԴՆԹ-ի վնասումը առողջ հյուսվածքներին և օգնել պահպանել: համբերատար կյանքի որակը քիմիաթերապիայի ընթացքում52,53,61.

Այնուամենայնիվ, հիվանդների մեծամասնությունը հրաժարվում է կամ դժվարանում է ջրի ծոմ պահելը, և դրա հետ կապված ընդլայնված կալորիաների և միկրոտարրերի պակասի հնարավոր ռիսկերը դժվար է արդարացնել: FMD-ները բժշկական նախագծված սննդակարգեր են շատ ցածր կալորիականությամբ (այսինքն՝ սովորաբար օրական 300-ից մինչև 1,100 կկալ), շաքարներ և սպիտակուցներ, որոնք վերստեղծում են միայն ջրի ծոմապահության հետևանքներից շատերը, բայց ավելի լավ հիվանդների համապատասխանությամբ և նվազեցված սննդային ռիսկով22,61,62: 3. FMD-ի ժամանակ հիվանդները սովորաբար ստանում են անսահմանափակ քանակությամբ ջուր, փոքր, ստանդարտացված չափաբաժիններով բանջարեղենային արգանակներ, ապուրներ, հյութեր, ընկույզի սալիկներ և բուսական թեյեր, ինչպես նաև միկրոէլեմենտների հավելումներ: Ընդհանուր առմամբ առողջ մարդկանց մոտ 5-օրյա FMD-ի 1 ամսական ցիկլերի կլինիկական ուսումնասիրության ժամանակ սննդակարգը լավ հանդուրժվեց և նվազեցրեց միջքաղաքային և ընդհանուր մարմնի ճարպը, արյան ճնշումը և IGF62 մակարդակները3: Նախորդ և ընթացիկ ուռուցքաբանական կլինիկական փորձարկումներում ծոմը կամ ՖՄԴ-ները սովորաբար նշանակվում էին 4 շաբաթը մեկ, օրինակ՝ քիմիաթերապիայի ռեժիմների հետ համատեղ, և դրանց տևողությունը տատանվում էր 1-ից 5 օրվա միջև52,53,58,61,63: . Կարևոր է, որ ոչ մի լուրջ անբարենպաստ իրադարձություն (մակարդակ G68 կամ ավելի բարձր, ըստ Անբարենպաստ իրադարձությունների ընդհանուր տերմինաբանական չափանիշների) չի հաղորդվել այս ուսումնասիրություններում3:

Կետոգեն դիետաներ

Կետոգեն դիետաները (KD) սննդային ռեժիմներ են, որոնք ունեն նորմալ կալորիաներ, բարձր ճարպեր և ցածր ածխաջրեր պարունակություն69,70: Դասական KD-ում ճարպի քաշի և ածխաջրերի և սպիտակուցների համակցված քաշի հարաբերակցությունը 4:1 է: Հատկանշական է, որ FMD-ները նաև կետոգեն են, քանի որ դրանք ունեն բարձր յուղայնություն և կարող են առաջացնել զգալի բարձրացումներ (0.5 մմոլ/լիտրում) շրջանառվող կետոնային մարմինների մակարդակներում: Մարդկանց մոտ KD-ն կարող է նաև նվազեցնել IGF1-ի և ինսուլինի մակարդակները (բազային արժեքներից ավելի քան 20%-ով), թեև այդ ազդեցությունների վրա ազդում են սննդակարգում ածխաջրերի և սպիտակուցների մակարդակներն ու տեսակները71: KD-ները կարող են նվազեցնել արյան գլյուկոզայի մակարդակը, սակայն դրանք սովորաբար մնում են նորմալ սահմաններում (այսինքն՝ 4.4 մմոլ/լիտրում)71:

Հատկանշական է, որ KD-ները կարող են արդյունավետ լինել գլյուկոզայի և ինսուլինի ավելացումը կանխելու համար, որը սովորաբար տեղի է ունենում ի պատասխան PI3K ինհիբիտորների, որոնք առաջարկվել են սահմանափակել դրանց արդյունավետությունը72: Ավանդաբար, ԿԴ-ները օգտագործվում են հրակայուն էպիլեպսիայի բուժման համար, հիմնականում երեխաների մոտ69: Մկների մոդելներում KD-ները հրահրում են հակաքաղցկեղային ազդեցություն, հատկապես գլիոբլաստոմա70,72-86: Կլինիկական ուսումնասիրությունները ցույց են տալիս, որ ԿԴ-ները, հավանաբար, չունեն զգալի թերապևտիկ ակտիվություն, երբ օգտագործվում են որպես միայնակ դեղամիջոցներ քաղցկեղով հիվանդների մոտ և ենթադրում են, որ այս դիետաների հնարավոր օգուտները պետք է փնտրել այլ մոտեցումների հետ համատեղ, ինչպիսիք են քիմիաթերապիան, ռադիոթերապիան, հակաանգիոգեն բուժումը, PI3K ինհիբիտորները: և FMDS72,73:

Հաղորդվել է, որ KD-ները ունեն նյարդապաշտպանիչ ազդեցություն ծայրամասային նյարդերի և հիպոկամպուսում87,88: Այնուամենայնիվ, մնում է պարզել, թե արդյոք KD-ներն ունեն նաև պրոգեներատիվ ազդեցություն, որը նման է ծոմին կամ FMD-ներին (ներդիր 1), և արդյոք KD-ները կարող են օգտագործվել նաև կենդանի կաթնասուններին քիմիաթերապիայի թունավորությունից պաշտպանելու համար: Հատկանշական է, որ ծոմի կամ FMD-ների վերականգնողական ազդեցությունը, ըստ երևույթին, առավելագույնի է հասցվում սովի արձագանքման ռեժիմից անցնելու միջոցով, որը ներառում է բջջային բաղադրիչների քայքայումը և շատ բջիջների մահը, ինչպես նաև կրկնակի կերակրման շրջանը, որի ընթացքում ենթարկվում են բջիջները և հյուսվածքները: վերակառուցում22. Քանի որ KD-ները չեն ստիպում մտնել սովի ռեժիմ, չեն նպաստում ներբջջային բաղադրիչների և հյուսվածքների մեծ քայքայմանը և չեն ներառում կրկնակի կերակրման շրջան, նրանք դժվար թե առաջացնեն FMD-ի կրկնակի կերակրման ժամանակ դիտարկված համակարգված վերածնում:

Կալորիականության սահմանափակում

Թեև կալորիականության խրոնիկ սահմանափակումը (CR) և հատուկ ամինաթթուների պակաս ունեցող դիետաները շատ են տարբերվում պարբերական ծոմից, նրանք ծոմի և FMD-ների հետ կիսում են սննդանյութերի քիչ թե շատ ընտրովի սահմանափակումը և ունեն հակաքաղցկեղային ազդեցություն81,89-112: CR-ն սովորաբար ներառում է էներգիայի ընդունման քրոնիկական 20-30% կրճատում ստանդարտ կալորիաների ընդունման համեմատ, ինչը թույլ կտա անհատին պահպանել նորմալ քաշը113,114: Այն շատ արդյունավետ է սրտանոթային ռիսկի գործոնների և քաղցկեղի դեպքերի նվազեցման համար մոդելային օրգանիզմներում, ներառյալ պրիմատները108,109,114:

Այնուամենայնիվ, CR-ը կարող է առաջացնել կողմնակի ազդեցություններ, ինչպիսիք են ֆիզիկական տեսքի փոփոխությունները, ցրտի նկատմամբ զգայունության բարձրացումը, ուժի նվազումը, դաշտանային անկանոնությունները, անպտղությունը, լիբիդոյի կորուստը, օստեոպորոզը, վերքերի ավելի դանդաղ ապաքինումը, սննդի մոլուցքը, դյուրագրգռությունը և դեպրեսիան: Քաղցկեղով հիվանդների մոտ զգալի մտավախություններ կան, որ այն կարող է սրել թերսնուցումը, և որ այն անխուսափելիորեն կհանգեցնի նիհար մարմնի զանգվածի ավելորդ կորստի18,113-116: CR նվազեցնում է ծոմ պահելու արյան գլյուկոզի մակարդակը, թեև դրանք մնում են նորմալ սահմաններում114: Մարդկանց մոտ քրոնիկ CR-ն չի ազդում IGF1 մակարդակի վրա, քանի դեռ չի իրականացվում նաև սպիտակուցի չափավոր սահմանափակում117:

Ուսումնասիրությունները ցույց են տալիս, որ նվազեցնելով mTORC1 ազդանշանը Paneth բջիջներում, CR-ն մեծացնում է նրանց ցողունային բջիջների գործառույթը և որ այն նաև պաշտպանում է պահուստային աղիքային ցողունային բջիջները ԴՆԹ-ի վնասից118,119, սակայն հայտնի չէ, թե արդյոք այլ օրգաններում պրո-վերականգնողական էֆեկտներ են առաջանում նաև CR-ի կողմից: Այսպիսով, առկա տվյալները ցույց են տալիս, որ ծոմը և FMD-ները ստեղծում են մետաբոլիկ, վերականգնող և պաշտպանիչ պրոֆիլ, որը հստակ է և, հավանաբար, ավելի ուժեղ, քան այն, ինչ առաջանում է KD-ի կամ CR-ի կողմից:

Ծոմը և FMD-ները թերապիայում. ազդեցություն հորմոնների և մետաբոլիտների մակարդակների վրա

Շրջանառվող հորմոնների և մետաբոլիտների մակարդակի փոփոխություններից շատերը, որոնք սովորաբար նկատվում են ծոմ պահելու ժամանակ, ունեն հակաուռուցքային ազդեցություն (այսինքն՝ գլյուկոզայի, IGF1-ի, ինսուլինի և լեպտինի մակարդակի իջեցում և ադիպոնեկտինի մակարդակների բարձրացում) 23,120,121 և/ կամ թույլ տալ պաշտպանել առողջ հյուսվածքները կողմնակի ազդեցություններից (այսինքն՝ IGF1-ի և գլյուկոզայի մակարդակի նվազում): Քանի որ կետոնային մարմինները կարող են արգելակել հիստոնային դեացետիլազները (HDACs), ծոմի հետևանքով առաջացած կետոնային մարմինների աճը կարող է օգնել դանդաղեցնել ուռուցքի աճը և խթանել տարբերակումը էպիգենետիկ մեխանիզմների միջոցով122:

Այնուամենայնիվ, ցույց է տրվել, որ կետոնային մարմնի ացետոացետատը արագացնում է որոշակի ուռուցքների աճը, ինչպես օրինակ՝ մուտացված BRAF123-ով մելանոմաների աճը, փոխարենը նվազեցնելու: Այն փոփոխությունները, որոնց համար կա ծոմապահության և քաղցկեղի դեմ FMD-ների օգտակար ազդեցությունների դերի ամենաուժեղ ապացույցները, IGF1-ի և գլյուկոզայի մակարդակի նվազումն է: Մոլեկուլային մակարդակում ծոմը կամ FMD-ն նվազեցնում է ներբջջային ազդանշանային կասկադները, ներառյալ IGF1R�AKT�mTOR�S6K և cAMP�PKA ազդանշանը, մեծացնում է աուտոֆագիան, օգնում է նորմալ բջիջներին դիմակայել սթրեսին և խթանում է հակաքաղցկեղային իմունիտետը25,29,56,124:

Սթրեսի դիֆերենցիալ դիմադրություն. քիմիաթերապիայի հանդուրժողականության բարձրացում

Որոշ խմորիչ օնկոգենի օրթոլոգներ, ինչպիսիք են Ras-ը և Sch9-ը (կաթնասունների S6K-ի ֆունկցիոնալ օրթոլոգ), կարող են նվազեցնել սթրեսային դիմադրությունը մոդելային օրգանիզմներում27,28: Բացի այդ, մուտացիաները, որոնք ակտիվացնում են IGF1R, RAS, PI3KCA կամ AKT, կամ որոնք ապաակտիվացնում են PTEN-ը, առկա են մարդու քաղցկեղի մեծ մասում10: Միասին դա հանգեցրեց այն վարկածին, որ սովը քաղցկեղի մեջ հակառակ ազդեցություն կունենա նորմալ բջիջների հետ՝ բջջային սթրեսային գործոններին դիմակայելու ունակության առումով, ներառյալ քիմիաթերապևտիկ միջոցները: Այսինքն՝ սովը կարող է հանգեցնել դիֆերենցիալ սթրեսային դիմադրություն (DSR) նորմալ և քաղցկեղային բջիջների միջև:

Ըստ DSR վարկածի, նորմալ բջիջները արձագանքում են սովին` նվազեցնելով տարածումը կապված և ռիբոսոմների բիոգենեզը և/կամ հավաքման գեները, ինչը բջիջներին ստիպում է անցնել ինքնասպասարկման ռեժիմ և պաշտպանում է նրանց քիմիաթերապիայի, ռադիոթերապիայի և այլ թունավոր նյութերի պատճառած վնասից: Ի հակադրություն, քաղցկեղի բջիջներում ինքնասպասարկման այս ռեժիմը կանխվում է օնկոգեն փոփոխությունների միջոցով, որոնք առաջացնում են սթրեսի արձագանքման ուղիների կառուցողական արգելակում12 (նկ. 1): Համապատասխանում է DSR մոդելին, կարճաժամկետ սովից կամ պրոտո-օնկոգենի ջնջմանը գործընկերները (այսինքն, Sch9-ը կամ երկուսն էլ Sch9-ը և Ras2-ը) մինչև 100 անգամ ավելացրել է Saccharomyces cerevisiae-ի պաշտպանությունը օքսիդատիվ սթրեսից կամ քիմիաթերապիայի դեղամիջոցներից՝ համեմատած բաղադրաբար ակտիվ օնկոգեն արտահայտող խմորիչ բջիջների հետ։ գործընկեր Ras2val19:

Նմանատիպ արդյունքներ են ստացվել նաև կաթնասունների բջիջներում. ցածր գլյուկոզի միջավայրի ազդեցությունը պաշտպանում է մկների առաջնային գլիա բջիջները ջրածնի պերօքսիդից կամ ցիկլոֆոսֆամիդից (պրոքսիդենտ քիմիաթերապևտիկ միջոց), սակայն չի պաշտպանում մկան, առնետի և մարդու գլիոմայի և նեյրոբլաստոմայի քաղցկեղի բջիջները: Այս դիտարկումներին համապատասխան՝ 2 օր ծոմ պահելը արդյունավետորեն մեծացրել է էտոպոզիդով բուժվող մկների գոյատևումը, համեմատած ոչ ծոմ պահող մկների հետ և մեծացրել է նեյրոբլաստոմայի գոյատևումը ալոփոխպատվաստման կրող մկները համեմատած չպահած ուռուցք կրող մկների հետ12.

Հետագա ուսումնասիրությունները պարզեցին, որ ծոմ պահելուն ի պատասխան IGF1 ազդանշանի նվազեցումը պաշտպանում է առաջնային գլիան և նեյրոնները, բայց ոչ գլիոմա և նեյրոբլաստոմա բջիջները, ցիկլոֆոսֆամիդից և պրոօքսիդատիվ միացություններից և պաշտպանում է մկների սաղմնային ֆիբրոբլաստները դոքսորուբիցինից29: Լյարդի IGF1-դեֆիցիտի (LID) մկները, տրանսգենային կենդանիները լյարդի Igf1 գենի պայմանական ջնջումով, որոնք ցուցադրում են շրջանառվող IGF70 մակարդակի 80-1% նվազում (մակարդակներ, որոնք նման են մկների մոտ 72-ժամյա ծոմ պահելու դեպքում) 29,125 պաշտպանված են եղել Քիմիաթերապիայի չորս դեղամիջոցներից երեքը, ներառյալ դոքսորուբիցինը:

Հյուսվածքաբանական ուսումնասիրությունները ցույց են տվել դոքսորուբիցինով պայմանավորված սրտային միոպաթիայի նշաններ միայն դոքսորուբիցինով բուժվող հսկիչ մկների մոտ, բայց ոչ LID մկների մոտ: Դոքսորուբիցինով բուժվող մելանոմա կրող կենդանիների հետ փորձերի ժամանակ հիվանդության առաջընթացի առումով տարբերություն չի նկատվել հսկողության և LID մկների միջև, ինչը ցույց է տալիս, որ քաղցկեղի բջիջները պաշտպանված չեն քիմիաթերապիայից IGF1-ի նվազեցված մակարդակով: Այնուամենայնիվ, կրկին ուռուցք կրող LID մկները ցուցադրեցին գոյատևման զգալի առավելություն՝ համեմատած հսկիչ կենդանիների հետ՝ շնորհիվ դոքսորուբիցինի թունավորությանը դիմակայելու ունակության29: Այսպիսով, ընդհանուր առմամբ, այս արդյունքները հաստատեցին, որ IGF1-ի նվազեցումը հիմնական մեխանիզմն է, որով ծոմը մեծացնում է քիմիաթերապիայի հանդուրժողականությունը:

Ե՛վ դեքսամետազոնը, և՛ mTOR ինհիբիտորները լայնորեն օգտագործվում են քաղցկեղի բուժման մեջ՝ իրենց արդյունավետության պատճառով որպես հակաէմետիկ և հակաալերգիկ միջոցներ (այսինքն՝ կորտիկոստերոիդներ) կամ դրանց համար հակաուռուցքային հատկություններ (այսինքն՝ կորտիկոստերոիդներ և mTOR ինհիբիտորներ): Այնուամենայնիվ, դրանց հիմնական և հաճախակի դոզան սահմանափակող կողմնակի ազդեցություններից մեկն այն է հիպերգլիկեմիա. Համապատասխանում է այն գաղափարին, որ ավելացել է գլյուկոզայի «cAMP» PKA ազդանշանային նվազեցնում է դիմադրողականությունը քիմիաթերապևտիկ դեղամիջոցների թունավորության նկատմամբ 12,26,126, երկուսն էլ՝ դեքսամետազոնի և ռապամիցինը մեծացնում է դոքսորուբիցինի թունավորությունը մկների կարդիոմիոցիտների և մկների մոտ26: Հետաքրքիր է, որ հնարավոր եղավ հակադարձել նման թունավորությունը՝ նվազեցնելով շրջանառվող գլյուկոզայի մակարդակը ծոմի կամ ինսուլինի ներարկումների միջոցով26:

Այս միջամտությունները նվազեցնում են PKA-ի ակտիվությունը՝ միաժամանակ մեծացնելով AMPK-ի ակտիվությունը և դրանով իսկ ակտիվացնելով EGR1-ը՝ ցույց տալով, որ cAMP� PKA ազդանշանը միջնորդում է ծոմից առաջացած DSR-ին EGR1-ի միջոցով (հղում. 26): EGR1-ը նաև նպաստում է սրտային պաշտպանիչ պեպտիդների արտահայտմանը, ինչպիսիք են նախասրտերի նատրիուրետիկ պեպտիդը (ANP) և B-տիպի նատրիուրետիկ պեպտիդը (BNP) սրտի հյուսվածքներում, ինչը նպաստում է դոքսորուբիցինի նկատմամբ դիմադրությանը: Ավելին, ծոմը և/կամ FMD-ը կարող է պաշտպանել մկներին դոքսորուբիցինով առաջացած կարդիոմիոպաթիայից՝ խթանելով աուտոֆագիան, որը կարող է նպաստել բջջային առողջությանը՝ նվազեցնելով թթվածնի ռեակտիվ տեսակների (ROS) արտադրությունը՝ դիսֆունկցիոնալ միտոքոնդրիումների վերացման և թունավոր ագրեգատների հեռացման միջոցով:

Ի հավելումն բջիջներում քիմիաթերապիայի պատճառած թունավորության նվազեցմանը և քիմիաթերապիայի միջոցով բուժվող մկների գոյատևման բարձրացմանը, ծոմապահության ցիկլերը հրահրում են ոսկրածուծի վերածնում և կանխում ցիկլոֆոսֆամիդի կողմից առաջացած իմունոպրեսիան PKA-ի և IGF1-ի հետ կապված եղանակով25: Այսպիսով, ազդեցիկ նախակլինիկական արդյունքները ցույց են տալիս ծոմի և FMD-ների ներուժը՝ քիմիաթերապիայի հանդուրժողականությունը բարձրացնելու և խոշոր կողմնակի ազդեցություններից խուսափելու համար: Քանի որ նախնական կլինիկական տվյալները լրացուցիչ աջակցում են այս ներուժին, այս նախակլինիկական ուսումնասիրությունները հիմնավորում են FMD-ների գնահատման համար պատահականացված կլինիկական փորձարկումներ, որոնցում TEAE-ները որպես առաջնային վերջնական կետ:

Սթրեսի դիֆերենցիալ զգայունացում. մեծացնում է քաղցկեղի բջիջների մահը

Միայնակ օգտագործման դեպքում դիետիկ միջամտությունների մեծ մասը, ներառյալ ծոմը և FMD-ները, ունեն սահմանափակ ազդեցություն քաղցկեղի առաջընթացի դեմ: Համաձայն դիֆերենցիալ սթրեսի զգայունացման (DSS) վարկածի, ծոմի կամ FMD-ների համադրությունը երկրորդ բուժման հետ շատ ավելի խոստումնալից է11,12: Այս վարկածը կանխատեսում է, որ թեև քաղցկեղի բջիջները կարողանում են հարմարվել թթվածնի և սննդանյութերի սահմանափակ կոնցենտրացիաներին, քաղցկեղի բջիջների շատ տեսակներ ի վիճակի չեն փոփոխություններ կատարել, որոնք թույլ կտան գոյատևել սննդանյութերի պակասով և թունավոր միջավայրում, որը առաջանում է ծոմի և քիմիաթերապիայի համակցությամբ: , օրինակ. Կրծքագեղձի քաղցկեղի, մելանոմայի վաղ փորձեր և գլիոմայի բջիջները պարադոքսալ աճ են հայտնաբերել տարածման հետ կապված գեների կամ ռիբոսոմների բիոգենեզի և հավաքման գեների արտահայտման մեջ՝ ի պատասխան ծոմ պահելու11,12: Նման փոփոխություններն ուղեկցվում էին AKT-ի և S6K-ի անսպասելի ակտիվացմամբ, ROS-ի և ԴՆԹ-ի վնասներ առաջացնելու հակումով և զգայունացում ԴՆԹ-ն վնասող դեղամիջոցներին (DSS-ի միջոցով)11.

Մենք համարում ենք քաղցկեղի բջիջների նման անպատշաճ արձագանքը փոփոխված պայմաններին, ներառյալ IGF1-ի և գլյուկոզայի մակարդակի նվազումը, որն առաջանում է ծոմի կամ FMD-ների հետևանքով որպես հիմնական մեխանիզմ, որի հիմքում ընկած է: հակաուռուցքային այս սննդային միջամտությունների հատկությունները և դրանց պոտենցիալ օգտակարությունը նորմալ և չարորակ բջիջների վրա հակաքաղցկեղային բուժման ազդեցությունները տարանջատելու համար11,12 (նկ. 1): DSS վարկածի համաձայն՝ ծոմի կամ FMD-ների պարբերական ցիկլերը բավարար են բազմաթիվ տեսակների աճը դանդաղեցնելու համար։ ուռուցք բջիջները՝ սկսած պինդ ուռուցքային բջջային գծերից մինչև լիմֆոիդ լեյկեմիայի բջիջները, մկների մոտ և, ամենակարևորը, զգայունացնել քաղցկեղի բջիջները քիմիաթերապևտիկ, ռադիոթերապիայի և թիրոզին կինազի ինհիբիտորների (TKIs) նկատմամբ 11,17,22,25,50,54, 57,59,60,124,127,128.

Նվազեցնելով գլյուկոզայի հասանելիությունը և մեծացնելով ճարպաթթուների բ-օքսիդացումը, ծոմը կամ FMD-ները կարող են նաև խթանել անցումը աերոբ գլիկոլիզից (Վարբուրգի էֆեկտ) քաղցկեղի բջիջներում միտոքոնդրիումային օքսիդատիվ ֆոսֆորիլացման, որն անհրաժեշտ է սննդանյութերով ամենաաղքատ միջավայրում քաղցկեղի բջիջների աճի պահպանման համար50: (նկ. 2): Այս փոխարկիչը հանգեցնում է ROS-ի արտադրության ավելացման11՝ միտոքոնդրիումային շնչառական ակտիվության բարձրացման արդյունքում և կարող է նաև ներառել բջջային ռեդոքս պոտենցիալի կրճատում՝ գլիկոլիզից և պենտոզաֆոսֆատի ուղուց գլուտատիոնի սինթեզի նվազման պատճառով50: ROS-ի ավելացման և հակաօքսիդանտների նվազեցված պաշտպանության համակցված ազդեցությունը խթանում է օքսիդատիվ սթրեսը քաղցկեղի բջիջներում և ուժեղացնում քիմիաթերապևտիկ դեղամիջոցների ակտիվությունը: Հատկանշական է, որ քանի որ բարձր լակտատի արտադրությամբ դրսևորված բարձր գլիկոլիտիկ ակտիվությունը կանխատեսում է ագրեսիվությունը և մետաստատիկ հակումը քաղցկեղի մի քանի տեսակների դեպքում129, ծոմի կամ FMD-ի հակավարբուրգյան ազդեցությունը կարող է հատկապես արդյունավետ լինել ագրեսիվ և մետաստատիկ քաղցկեղի դեմ:

Բացի նյութափոխանակության փոփոխությունից, ծոմը կամ FMD-ները առաջացնում են այլ փոփոխություններ, որոնք կարող են խթանել DSS-ը ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի բջիջներում: Ծոմ պահելը բարձրացնում է արտահայտման մակարդակը հավասարակշռող նուկլեոզիդային փոխադրիչ 1 (ENT1), գեմցիտաբինի փոխադրող պլազմային թաղանթով, ինչը հանգեցնում է այս դեղամիջոցի բարելավմանը128: Կրծքագեղձի քաղցկեղի բջիջներում ծոմ պահելը առաջացնում է SUMO2-ի միջնորդությամբ և/կամ SUMO3-ի միջնորդավորված REV1-ի, ԴՆԹ պոլիմերազի և p53-կապող սպիտակուցի փոփոխություն127: Այս փոփոխությունը նվազեցնում է REV1-ի կարողությունը արգելակելու p53-ը, ինչը հանգեցնում է p53-ի միջնորդավորված պրո-ապոպտոտիկ գեների տառադարձման ավելացմանը և, ի վերջո, քաղցկեղի բջիջների ոչնչացմանը (նկ. 2): Ծոմ պահելը նաև մեծացնում է սովորաբար ընդունվող TKI-ների կարողությունը՝ դադարեցնելու քաղցկեղային բջիջների աճը և/կամ մահը՝ ուժեղացնելով MAPK ազդանշանային արգելակումը և դրանով իսկ արգելափակելով E2F տրանսկրիպցիոն գործոնից կախված գենի արտահայտությունը, ինչպես նաև նվազեցնելով գլյուկոզայի կլանումը17,54:

Ի վերջո, ծոմապահությունը կարող է վերակարգավորել լեպտինի ընկալիչն ու դրա ներքևում ազդանշանային PR/SET տիրույթ 1-ի (PRDM1) սպիտակուցի միջոցով և դրանով իսկ արգելակում է B բջիջների և T բջիջների սուր լիմֆոբլաստիկ առաջացումը և հակադարձում առաջընթացը Լեյկեմիա (ALL), բայց ոչ սուր միելոիդից Լեյկեմիա (ԱՄԼ) 55. Հետաքրքիր է, որ անկախ ուսումնասիրությունը ցույց է տվել, որ B բջիջների պրեկուրսորները դրսևորում են գլյուկոզայի և էներգիայի պաշարների խրոնիկական սահմանափակում, որը պայմանավորված է PAX5 և IKZF1 տրանսկրիպցիոն գործոններով (հղում. 130): Ցույց է տրվել, որ այս երկու սպիտակուցները կոդավորող գեների մուտացիաները, որոնք առկա են նախաբջջային ALL-ի դեպքերի ավելի քան 80%-ում, մեծացնում են գլյուկոզայի կլանումը և ATP-ի մակարդակը: Այնուամենայնիվ, PAX5-ի և IKZF1-ի վերականգնումը preB-ALL բջիջներում հանգեցրեց էներգետիկ ճգնաժամի և բջիջների ոչնչացման: Հաշվի առնելով նախորդ ուսումնասիրությունը՝ այս աշխատանքը ցույց է տալիս, որ ALL-ը կարող է զգայուն լինել ծոմի հետևանքով առաջացած սննդանյութերի և էներգիայի սահմանափակման նկատմամբ՝ հավանաբար լավ կլինիկական թեկնածու՝ ծոմի կամ FMD-ի արդյունավետությունը ստուգելու համար:

Հատկանշական է, որ շատ հավանական է, որ քաղցկեղի բջիջների շատ տեսակներ, ներառյալ AML29-ը, կարող են դիմադրողականություն ձեռք բերել՝ շրջանցելով ծոմի կամ FMD-ների կողմից պարտադրված նյութափոխանակության փոփոխությունները, ինչը հետագայում մեծանում է բազմաթիվ քաղցկեղների բնորոշ նյութափոխանակության տարասեռությամբ129: Այսպիսով, մոտ ապագայի հիմնական նպատակը կլինի բիոմարկերների միջոցով բացահայտել քաղցկեղի այն տեսակները, որոնք առավել ենթակա են այս սննդային ռեժիմներին: Մյուս կողմից, երբ զուգակցվում են ստանդարտ թերապիայի հետ, ծոմը կամ ՖՄԴ-ները հազվադեպ են հանգեցրել քաղցկեղային մկների մոտ դիմադրողականության ձեռքբերմանը, և քիմիաթերապիայի հետ համակցված ծոմի նկատմամբ դիմադրողականությունը նույնպես հազվադեպ է in vitro հետազոտություններում՝ ընդգծելով այն բուժումների բացահայտման կարևորությունը, որոնք. ՖՄԴ-ների հետ համակցվելիս հանգեցնում են քաղցկեղի բջիջների դեմ հզոր թունավոր ազդեցությունների՝ նորմալ բջիջների և հյուսվածքների համար նվազագույն թունավորությամբ11,17,50,55:

Հակաուռուցքային իմունիտետի բարձրացում ծոմով կամ FMD-ով

Վերջին տվյալները ցույց են տալիս, որ ծոմ պահելը կամ FMD-ները ինքնուրույն, և ավելի մեծ չափով, երբ զուգակցվում են քիմիաթերապիայի հետ, հրահրում են լիմֆոիդ պրոգենիտատորների ընդլայնմանը և նպաստում են. ուռուցք իմունային հարձակումը տարբեր մեխանիզմների միջոցով25,56,60,124. FMD-ն նվազեցրեց HO1-ի, սպիտակուցի արտահայտումը, որը պաշտպանում է օքսիդատիվ վնասներից և ապոպտոզից, քաղցկեղի բջիջներում in vivo-ում, բայց բարձրացրեց HO1-ի արտահայտումը նորմալ բջիջներում124,131: Քաղցկեղի բջիջներում HO1-ի նվազեցումը միջնորդում է FMD-ի ազդեցությամբ քիմոսենսիտիզացիան՝ ավելացնելով CD8+ ուռուցքից ներթափանցող լիմֆոցիտից կախված ցիտոտոքսիկությունը, որը կարող է նպաստվել կարգավորող T բջիջների նվազակարգավորման միջոցով124 (նկ. 2): Մեկ այլ ուսումնասիրություն, որը հաստատել է ծոմի կամ FMD-ների և CR նմանակողների կարողությունը բարելավելու հակաքաղցկեղային իմունային հսկողությունը, ենթադրում է, որ ծոմի կամ FMD-ի հակաքաղցկեղային ազդեցությունը կարող է վերաբերվել աուտոֆագիայի իրավասու, բայց ոչ աուտոֆագի անբավարարությամբ քաղցկեղին56: Վերջապես, մկների հաստ աղիքի քաղցկեղի մոդելում 2 շաբաթ տևողությամբ հերթափոխ օրական ծոմ պահելու վերջին ուսումնասիրությունը ցույց տվեց, որ քաղցկեղի բջիջներում աուտոֆագիան ակտիվացնելով, ծոմը նվազեցնում է CD73-ի արտահայտումը և, հետևաբար, նվազեցնում է իմունոսուպրեսիվ ադենոզինի արտադրությունը քաղցկեղի բջիջների կողմից60: Ի վերջո, CD73-ի նվազեցումը ծոմապահության միջոցով կանխելու համար մակրոֆագների անցումը դեպի M2 իմունոսուպրեսիվ ֆենոտիպ (նկ. 2): Այս ուսումնասիրությունների հիման վրա գրավիչ է ենթադրել, որ FMD-ները կարող են հատկապես օգտակար լինել իմունային հսկիչ կետերի արգելակիչների փոխարեն132, քաղցկեղի պատվաստանյութերի կամ այլ դեղամիջոցների փոխարեն, որոնք հուշում են. հակաուռուցքային անձեռնմխելիությունը, ներառյալ որոշ սովորական քիմիաթերապևտիկ միջոցներ133.

Հակաքաղցկեղային դիետաները մկների մոդելներում

Ընդհանուր առմամբ, կենդանիների քաղցկեղի մոդելներում ծոմի կամ FMD-ների նախակլինիկական ուսումնասիրությունների արդյունքները, ներառյալ մետաստատիկ քաղցկեղի մոդելները (Աղյուսակ 2), ցույց են տալիս, որ պարբերական ծոմը կամ FMD-ները ձեռք են բերում պլեյոտրոպ հակաքաղցկեղային ազդեցություն և ուժեղացնում են քիմիաթերապևտիկ դեղամիջոցների և TKI-ների ակտիվությունը՝ միաժամանակ գործադրելով պաշտպանիչ և վերականգնող ազդեցություն: բազմաթիվ օրգաններում22,25. Առանց ծոմի և/կամ FMD-ների նույն ազդեցությունների հասնելը նախ կպահանջի մի քանի արդյունավետ, թանկարժեք և հաճախակի թունավոր դեղամիջոցների նույնականացում, ապա օգտագործում, և, հավանաբար, առանց առողջ բջիջների պաշտպանության խթանման առավելությունների: Հատկանշական է, որ առնվազն երկու ուսումնասիրություններում քիմիաթերապիայի հետ զուգակցված ծոմը ցույց է տվել, որ այն միակ միջամտությունն է, որը կարող է հասնել կամ ամբողջական ուռուցքային ռեգրեսիաների կամ երկարաժամկետ գոյատևման բուժվող կենդանիների հետևողական մասում11,59:

Քրոնիկ ԿԴ-ները ցույց են տալիս նաև ա ուռուցք աճը հետաձգող ազդեցություն, երբ օգտագործվում է որպես մոնոթերապիա, հատկապես ուղեղի քաղցկեղի մկանների մոդելներում77,78,80~82,84,134: Քրոնիկ KD-ով պահպանվող մկների գլիոմաները նվազեցնում են հիպոքսիայի մարկեր կարբոնահիդրազ 9-ի և հիպոքսիայի առաջացնող գործոնի 1?, միջուկային-?B գործոնի ակտիվացման նվազում և անոթային մարկերների արտահայտման նվազում (այսինքն՝ անոթային էնդոթելային աճի գործոնի ընկալիչ 2, matrix metalloproteinase 2 և vimentin)86. Գլիոմայի ներգանգային մկնիկի մոդելում, KD-ով սնված մկների մոտ ավելացել է ուռուցք-ռեակտիվ բնածին և հարմարվողական իմունային պատասխանները, որոնք հիմնականում միջնորդվում էին CD8+ T բջիջներով79: Ցույց է տրվել, որ KD-ները բարելավում են կարբոպլատինի, ցիկլոֆոսֆամիդի և ռադիոթերապիայի ակտիվությունը գլիոմայի, թոքերի քաղցկեղի դեպքում և նեյրոբլաստոմա մկնիկի մոդելներ73~75,135. Բացի այդ, վերջերս կատարված ուսումնասիրությունը ցույց է տալիս, որ KD-ն կարող է շատ օգտակար լինել PI3K ինհիբիտորների հետ համատեղ72: Ինսուլինի արգելափակման միջոցով ազդանշանային, այս գործակալները նպաստում են լյարդում գլիկոգենի քայքայմանը և կանխում գլյուկոզի կլանումը կմախքի մկաններում, ինչը հանգեցնում է անցողիկ հիպերգլիկեմիա և ենթաստամոքսային գեղձից ինսուլինի փոխհատուցվող արտազատմանը (երևույթ, որը հայտնի է որպես «ինսուլինի հետադարձ կապ»): Իր հերթին սա բարձրացնել ինսուլինի մակարդակներում, որոնք կարող են երկարաձգվել, հատկապես ինսուլինի դիմադրողականությամբ հիվանդների մոտ, նորից ակտիվացնում է PI3KmTOR ազդանշանային in ուռուցքներ, այդպիսով խիստ սահմանափակելով PI3K ինհիբիտորների օգուտը: Ցույց է տրվել, որ KD-ն շատ արդյունավետ է կանխարգելում ինսուլինի հետադարձ կապը՝ ի պատասխան այս դեղամիջոցների, և ուժեղացնում է դրանց հակաքաղցկեղային ակտիվությունը մկների մոտ: Վերջապես, համաձայն մկների ուռուցքով պայմանավորված կախեքսիայի մոդելի (MAC16 ուռուցքներ) ուսումնասիրության, KD-ները կարող են օգնել կանխել ճարպային և ոչ ճարպային մարմնի զանգվածի կորուստը քաղցկեղով հիվանդների մոտ85:

CR-ն նվազեցրել է ուռուցքային գենետիկական մկների քաղցկեղի մոդելներում, ինքնաբուխ ուռուցքային և քաղցկեղածին մկանների մոդելներում, ինչպես նաև կապիկների մոտ91,92,97,98,101,102,104~106,108,109,136~138: Ի հակադրություն, ուսումնասիրությունը ցույց է տվել, որ միջին տարիքից CR-ն իրականում մեծացնում է պլազմային բջիջների նորագոյացությունների հաճախականությունը C57Bl/6 մկների մոտ139: Այնուամենայնիվ, նույն ուսումնասիրության մեջ CR-ը նաև երկարացրեց կյանքի առավելագույն տևողությունը մոտավորապես 15%-ով, և քաղցկեղի դեպքերի նկատվող աճը վերագրվեց CR-ով հիվանդ մկների երկարակեցության աճին, որի տարիքը: ուռուցք կրող CR ենթարկվող մկները սատկել են և տոկոսը ուռուցք կրող մկներ, որոնք ենթարկվել են CR, որոնք մահացել են: Այսպիսով, հեղինակները եզրակացրեցին, որ CR-ն, հավանաբար, դանդաղեցնում է գոյություն ունեցող լիմֆոիդ քաղցկեղի առաջխաղացումը և/կամ առաջընթացը: Մետավերլուծությունը, որը համեմատում է քրոնիկական CR-ն ընդհատվող CR-ի հետ՝ կրծողների քաղցկեղը կանխելու ունակության առումով, եզրակացրեց, որ ընդհատվող CR-ն ավելի արդյունավետ է գենետիկորեն մշակված մկների մոդելներում, բայց այն ավելի քիչ արդյունավետ է քիմիապես առաջացած առնետների մոդելներում90: Ցուցադրվեց, որ CR-ը դանդաղեցնում է ուռուցք աճը և/կամ երկարացնել մկների գոյատևումը քաղցկեղային մկանների տարբեր մոդելներում, ներառյալ ձվարանների և ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղը140,94 և նեյրոբլաստոմա81:

Կարևորն այն է, որ CR-ն բարելավեց հակաքաղցկեղային բուժման ակտիվությունը քաղցկեղի մի քանի մոդելներում, ներառյալ հակաIGF1R հակամարմինի (գանիտումաբի) ակտիվությունը շագանակագեղձի քաղցկեղի դեմ141, ցիկլոֆոսֆամիդը նեյրոբլաստոմայի բջիջների դեմ135 և աուտոֆագիայի արգելակումը HRAS-G12V փոխակերպված անմահ մանկական հելմային100 բջիջներում: Այնուամենայնիվ, CR կամ KD-ն հակաքաղցկեղային թերապիայի հետ համատեղ, թվում է, ավելի քիչ արդյունավետ է, քան ծոմը: Մկների ուսումնասիրությունը ցույց է տվել, որ, ի տարբերություն միայն ծոմ պահելու, միայն CR-ը չի կարողացել նվազեցնել ենթամաշկային աճող GL26 մկների գլիոմայի աճը, և որ, կրկին, ի տարբերություն կարճատև ծոմապահության, CR-ն չի բարձրացրել ցիսպլատինի ակտիվությունը ենթամաշկային 4T1 կրծքագեղձի նկատմամբ: ուռուցքներ51. Նույն ուսումնասիրության մեջ ծոմապահությունը նույնպես զգալիորեն ավելի արդյունավետ է, քան CR-ը և KD-ն՝ բարձրացնելով դոքսորուբիցինի հանդուրժողականությունը51: Չնայած ծոմ պահելը կամ FMD-ն, CR-ը և KD-ն, ամենայն հավանականությամբ, ազդում և փոփոխում են համընկնումը ազդանշանային ուղիները, ծոմը կամ ՖՄԴ-ն, հավանաբար, ավելի կտրուկ կերպով ազդում են նման մեխանիզմների վրա՝ ինտենսիվ սուր փուլում, որը տևում է առավելագույնը մի քանի օր:

Այնուհետև նորից կերակրման փուլը կարող է շնորհ ամբողջ օրգանիզմի հոմեոստազի վերականգնումը, ինչպես նաև ակտիվացնում և աշխուժացնում է մեխանիզմները, որոնք կարող են նպաստել հիվանդության ճանաչմանը և հեռացմանը ուռուցք և վերականգնել առողջ բջիջները: CR-ը և KD-ն քրոնիկական միջամտություններ են, որոնք ի վիճակի են միայն չափավոր կերպով ճնշել սննդանյութերի ընկալման ուղին, հնարավոր է՝ չհասնելով որոշակի շեմեր, որոնք անհրաժեշտ են բարելավելու հակաքաղցկեղային դեղամիջոցների ազդեցությունը, միևնույն ժամանակ առաջացնելով մեծ բեռ և հաճախ քաշի աստիճանական կորուստ: CR-ը և KD-ն, որպես քաղցկեղով հիվանդների քրոնիկական սննդակարգը դժվար է իրականացնել և, հավանաբար, կրում են առողջության հետ կապված ռիսկեր: CR-ն, հավանաբար, կհանգեցնի նիհար մարմնի զանգվածի լուրջ կորստի և ստերոիդ հորմոնների և, հնարավոր է, իմունային ֆունկցիայի նվազմանը142: Քրոնիկ ԿԴ-ները նույնպես կապված են նմանատիպ, թեև ավելի քիչ ծանր կողմնակի ազդեցությունների հետ143: Այսպիսով, 5 օրից պակաս տևողությամբ պարբերական ծոմապահությունը և ՖՄԴ ցիկլերը, որոնք կիրառվում են ստանդարտ թերապիայի հետ միասին, մեծ ներուժ ունեն բարելավելու քաղցկեղի բուժումը՝ միաժամանակ նվազեցնելով դրա կողմնակի ազդեցությունները: Հատկանշական է, որ կարևոր կլինի ուսումնասիրել պարբերական ՖՄԴ-ների, քրոնիկ ԿԴ-ների համակցության ազդեցությունը և ստանդարտ թերապիաներ, մասնավորապես ագրեսիվ քաղցկեղի բուժման համար, ինչպիսին է գլիոման:

Ծոմը և FMD-ները քաղցկեղի կանխարգելման գործում

Կենդանիների, ներառյալ կապիկների և մարդկանց վրա համաճարակաբանական ուսումնասիրությունները և ուսումնասիրությունները աջակցում են այն գաղափարին, որ խրոնիկական CR-ը և պարբերական ծոմը և/կամ FMD-ն կարող են քաղցկեղի կանխարգելիչ ազդեցություն ունենալ մարդկանց վրա: Այնուամենայնիվ, CR-ն դժվար թե կարող է իրականացվել ընդհանուր բնակչության մեջ՝ պայմանավորված համապատասխանության խնդիրներով և հնարավոր կողմնակի ազդեցություններով108,109,144: Այսպիսով, մինչ հաստատվում են նախընտրելու (կամ խուսափելու) մթերքների վերաբերյալ ապացույցների վրա հիմնված առաջարկությունները, ինչպես նաև քաղցկեղի ռիսկը նվազեցնելու կենսակերպի առաջարկությունները 115, այժմ նպատակն է բացահայտել և, հնարավոր է, ստանդարտացնել լավ հանդուրժող, պարբերական: ցածր կամ առանց կողմնակի ազդեցությունների դիետիկ ռեժիմներ և գնահատել դրանց քաղցկեղի կանխարգելման արդյունավետությունը կլինիկական հետազոտություններում:

Ինչպես նշվեց ավելի վաղ, FMD ցիկլերը առաջացնում են IGF1-ի և գլյուկոզայի անկարգավորում և IGFBP1-ի և կետոնային մարմինների վերկարգավորում, որոնք նման են փոփոխություններին, որոնք առաջացել են ծոմ պահելու հետևանքով և հանդիսանում են ծոմի արձագանքման կենսամարկեր22: Երբ C57Bl/6 մկները (որոնք ինքնաբերաբար զարգանում են ուռուցքներ, հիմնականում լիմֆոմաները, երբ նրանք ծերանում են) սնվել են նման ՖՄԴ-ով 4 օր՝ ամիսը երկու անգամ՝ սկսած միջին տարիքից, և ըստ ցանկության դիետայի FMD ցիկլերի միջև ընկած ժամանակահատվածում, նորագոյացությունների հաճախականությունը կրճատվել է մոտավորապես 70%-ից մկների մոտ՝ հսկողության տակ: Դիետան մինչև մոտ 40% FMD խմբի մկների մոտ (ընդհանուր 43% նվազում)22: Բացի այդ, FMD-ն ավելի քան 3 ամսով հետաձգեց նորագոյացությունների հետ կապված մահերի առաջացումը, և բազմաթիվ աննորմալ վնասվածքներով կենդանիների թիվը ավելի քան երեք անգամ ավելի բարձր էր վերահսկիչ խմբում, քան FMD մկների մոտ, ինչը ցույց է տալիս, որ շատերը. ուռուցքներ FMD մկների մոտ ավելի քիչ ագրեսիվ կամ բարորակ էին:

Այլընտրանքային ծոմապահության նախորդ ուսումնասիրությունը, որն իրականացվել է միջին տարիքի մկների մոտ ընդհանուր 4 ամիս, նաև ցույց է տվել, որ ծոմապահությունը նվազեցնում է լիմֆոմայի հաճախականությունը՝ հասցնելով այն 33%-ից (հսկող մկների համար) մինչև 0% (ծոմ պահածների դեպքում): կենդանիներ)145, թեև ուսումնասիրության կարճատևության պատճառով հայտնի չէ՝ այս ծոմապահության ռեժիմը կանխե՞լ է, թե՞ պարզապես հետաձգել է ուռուցք սկիզբը. Ավելին, այլընտրանքային օրական ծոմապահությունը պահանջում է ամսական 15 օր լիակատար միայն ջրի ծոմ պահելու դեպքում, մինչդեռ վերը նկարագրված FMD փորձի ժամանակ մկները դրվել էին դիետայի վրա, որն ապահովում էր սահմանափակ քանակությամբ սնունդ ամսական ընդամենը 8 օրվա համար: Մարդկանց մոտ, ամիսը մեկ անգամ 3-օրյա ՖՄԴ-ի 5 ցիկլերը ցույց են տվել, որ նվազեցնում են որովայնի գիրությունը և բորբոքման մարկերները, ինչպես նաև IGF1-ի և գլյուկոզայի մակարդակները այս մարկերների բարձր մակարդակ ունեցող անձանց մոտ62, ինչը ցույց է տալիս, որ FMD-ի պարբերական օգտագործումը կարող է պոտենցիալ ունենալ: կանխարգելիչ ազդեցություն գիրության հետ կապված կամ բորբոքման հետ կապված, ինչպես նաև մարդկանց քաղցկեղի այլ տեսակների համար, ինչպես դա ցույց է տրվել մկների համար22:

Հետևաբար, նախակլինիկական հետազոտությունների խոստումնալից արդյունքները համակցված են ռիսկի գործոնների վրա FMD-ի ազդեցության վերաբերյալ կլինիկական տվյալների հետ: ծերացման հետ կապված հիվանդությունները, ներառյալ քաղցկեղը62, աջակցում են ՖՄԴ-ների ապագա պատահական հետազոտություններին՝ որպես քաղցկեղի կանխարգելման հնարավոր արդյունավետ գործիք, ինչպես նաև այլ ծերացման հետ կապված քրոնիկ հիվանդություններ, մարդկանց մոտ.

Կլինիկական կիրառություն ուռուցքաբանության մեջ

Այսօրվա դրությամբ հրապարակվել են քիմիաթերապիա անցած հիվանդների ծոմ պահելու և ՖՄԴ-ների տեխնիկատնտեսական հիմնավորումը52,53,58,61: 10 հիվանդներից բաղկացած դեպքերի շարքում, որոնց մոտ ախտորոշվել է տարբեր տեսակի քաղցկեղ, ներառյալ կրծքագեղձի, շագանակագեղձի, ձվարանների, արգանդի, թոքերի և կերակրափողի քաղցկեղ, ովքեր կամավոր ծոմ են պահել քիմիաթերապիայից մինչև 140 ժամ առաջ և/կամ մինչև 56 ժամ հետո, լուրջ կողմնակի ազդեցություններ չեն առաջացել: Հաղորդվել է, որ քաղցից և գլխապտույտից բացի ինքնին ծոմ պահելով58: Այն հիվանդները (վեցը), ովքեր քիմիաթերապիա են անցել ծոմ պահելով և առանց ծոմ պահելու, արձանագրել են հոգնածության, թուլության և ստամոքս-աղիքային անբարենպաստ իրադարձությունների զգալի նվազում ծոմ պահելու ընթացքում: Բացի այդ, այն հիվանդների մոտ, որոնց դեպքում կարելի էր գնահատել քաղցկեղի առաջընթացը, ծոմապահությունը չի կանխել քիմիաթերապիայի արդյունքում ուռուցքի ծավալի կամ ուռուցքային մարկերների կրճատումը: Մեկ այլ հետազոտության մեջ HER13 (նաև հայտնի է որպես ERBB2) բացասական, II/III փուլ կրծքագեղձի քաղցկեղ ունեցող 2 կանայք, ովքեր ստացել են նեոադյուվանտ տաքսոտեր, ադրիամիցին և ցիկլոֆոսֆամիդ (TAC) քիմիաթերապիա, պատահականորեն բաժանվել են ծոմի (միայն ջրով) քիմիաթերապիան սկսելուց 24 ժամ առաջ և հետո: սնվել ըստ ստանդարտ ուղեցույցների52.

Կարճատև ծոմապահությունը լավ հանդուրժվեց և նվազեցրեց էրիթրոցիտների և թրոմբոցիտների միջին քանակի անկումը քիմիաթերապիայից 7 օր անց: Հետաքրքիր է, որ այս հետազոտության մեջ ?-H2AX-ի (ԴՆԹ-ի վնասման մարկեր) մակարդակն ավելացել է քիմիաթերապիայից 30 րոպե անց լեյկոցիտներում ոչ ծոմ պահող հիվանդների, բայց ոչ ծոմ պահած հիվանդների մոտ: Պլատինի վրա հիմնված քիմիաթերապիայի ենթարկվող հիվանդների մոտ ծոմ պահելու չափաբաժնի աճով 20 հիվանդ (որոնք հիմնականում բուժվում էին միզուղիների, ձվարանների կամ կրծքագեղձի քաղցկեղի համար) պատահականորեն ծոմ պահեցին 24, 48 կամ 72 ժամվա ընթացքում (բաժանված որպես քիմիաթերապիայից առաջ 48 ժամ և քիմիաթերապիայից հետո 24 ժամ: ) 53. Իրագործելիության չափանիշները (սահմանված են որպես յուրաքանչյուր խմբի վեց առարկաներից երեքը կամ ավելին, որոնք սպառում են օրական 200 կկալ արագ ժամանակահատվածում առանց ավելորդ թունավորության): Ծոմի հետ կապված թունավորություններ միշտ գնահատվում էին 2 կամ ցածր, ամենատարածվածը հոգնածությունն է, գլխացավը և գլխապտույտ. Ինչպես նախորդ հետազոտության մեջ, այս փոքր փորձարկման ընթացքում կարող է հայտնաբերվել նաև ԴՆԹ-ի նվազեցված վնասը (ինչպես հայտնաբերվել է գիսաստղերի վերլուծությամբ) լեյկոցիտներում առնվազն 48 ժամ ծոմ պահած անձանցից (համեմատած այն սուբյեկտների հետ, ովքեր ծոմ են պահել ընդամենը 24 ժամ): Բացի այդ, արձանագրվել է նաև 3-րդ կամ 4-րդ աստիճանի նեյտրոպենիայի ոչ էական միտում այն ​​հիվանդների մոտ, ովքեր ծոմ են պահել 48 և 72 ժամվա ընթացքում՝ ընդդեմ նրանց, ովքեր ծոմ են պահել ընդամենը 24 ժամ:

Բոլորովին վերջերս պատահական խաչաձև կլինիկական փորձարկում է իրականացվել, որը գնահատում է ՖՄԴ-ի ազդեցությունը կյանքի որակի և քիմիաթերապիայի կողմնակի ազդեցությունների վրա կրծքագեղձի կամ ձվարանների քաղցկեղով ընդհանուր 34 հիվանդների մոտ61: ՖՄԴ-ն բաղկացած էր օրական <400 կկալ-ի կալորիականության ընդունում, հիմնականում հյութերի և արգանակների միջոցով, սկսած քիմիաթերապիայի սկսվելուց 36-48 ժամ առաջ և տևելով մինչև քիմիաթերապիայի ավարտից 24 ժամ: Այս հետազոտության ընթացքում FMD-ն կանխեց քիմիաթերապիայի հետևանքով առաջացած կյանքի որակի նվազումը և նաև նվազեցրեց հոգնածությունը: Կրկին ՖՄԴ-ի լուրջ անբարենպաստ իրադարձություններ չեն արձանագրվել: FMD-ների մի քանի այլ կլինիկական փորձարկումներ քիմիաթերապիայի կամ այլ տեսակի ակտիվ բուժման հետ համատեղ ներկայումս շարունակվում են ԱՄՆ-ի և Եվրոպայի հիվանդանոցներում, հիմնականում այն ​​հիվանդների մոտ, որոնց մոտ ախտորոշվել է կրծքագեղձի կամ շագանակագեղձի քաղցկեղ63,65-68: Սրանք կա՛մ միակողմանի կլինիկական հետազոտություններ են՝ գնահատելու FMD-ի անվտանգությունն ու իրագործելիությունը, կա՛մ պատահական կլինիկական հետազոտություններ, որոնք կենտրոնացած են կա՛մ քիմիոթերապիայի թունավորության վրա FMD-ի ազդեցության վրա, կա՛մ քիմիաթերապիայի ընթացքում հիվանդների կյանքի որակի վրա: Ընդհանուր առմամբ, այս ուսումնասիրություններն այժմ ընդգրկել են ավելի քան 300 հիվանդ, և դրանց առաջին արդյունքները ակնկալվում է, որ հասանելի կլինեն 2019 թվականին:

Մարտահրավերներ The Clinic-ում

Պարբերական ծոմի կամ Ուռուցքաբանության մեջ FMD-ների ուսումնասիրությունը մտահոգություններից զուրկ չէ, հատկապես այն հնարավորության առնչությամբ, որ այս տեսակի սննդակարգը կարող է առաջացնել թերսնուցում, սարկոպենիա, և կախեքսիա նախատրամադրված կամ թույլ հիվանդների մոտ (օրինակ՝ քիմիաթերապիայի հետևանքով անորեքսիա զարգացած հիվանդների մոտ)18,19. Այնուամենայնիվ, ծանր (3-րդ աստիճանից բարձր) քաշի կորստի կամ թերսնման դեպքեր չեն արձանագրվել քիմիաթերապիայի հետ համակցված ծոմապահության կլինիկական ուսումնասիրություններում, որոնք հրապարակվել են մինչ այժմ, և այն հիվանդները, ովքեր քաշի կորուստ են ունեցել ծոմի ժամանակ, սովորաբար վերականգնում էին իրենց քաշը մինչև հետագա ցիկլը՝ առանց նկատելի վնասի: Այնուամենայնիվ, մենք խորհուրդ ենք տալիս, որ անորեքսիայի և սննդային կարգավիճակի պարբերական գնահատումները՝ օգտագործելով ոսկե ստանդարտ մոտեցումները18,19,146~150, պետք է լինեն այս ուսումնասիրությունների անբաժանելի մասը, և որ ծոմ պահող և/կամ ՖՄԴ-ի ենթարկվող հիվանդների ցանկացած սննդային խանգարում արագ շտկվի:

Եզրակացություններ

Պարբերական ծոմը կամ FMD-ները մշտապես ցույց են տալիս հզոր հակաքաղցկեղային ազդեցություն մկների քաղցկեղի մոդելներում, ներառյալ քիմիադիոթերապիան և TKI-ները ուժեղացնելու և հակաքաղցկեղային իմունիտետը խթանելու կարողությունը: FMD ցիկլերն ավելի իրագործելի են, քան խրոնիկական դիետիկ ռեժիմները, քանի որ դրանք թույլ են տալիս հիվանդներին կանոնավոր կերպով ուտել սնունդ օգտագործել FMD-ի ընթացքում, պահպանել նորմալ սննդակարգ ցիկլերի միջև և չեն հանգեցնում ծանր քաշի կորստի և, հնարավոր է, վնասակար ազդեցությունների իմունային և էնդոկրին համակարգերի վրա: Հատկանշական է, որ որպես ինքնուրույն թերապիաներ, պարբերական ծոմապահությունը կամ FMD ցիկլերը հավանաբար ցույց կտան սահմանափակ արդյունավետություն հաստատված ուռուցքների դեմ: Իրականում, մկների մոտ ծոմը կամ FMD-ները ազդում են մի շարք քաղցկեղների առաջընթացի վրա, ինչպես քիմիաթերապիան, բայց միայնակ դրանք հազվադեպ են համընկնում քաղցկեղի դեղամիջոցների հետ համատեղ ստացված ազդեցության վրա, ինչը կարող է հանգեցնել քաղցկեղից ազատ գոյատևման11,59: Այսպիսով, մենք առաջարկում ենք, որ FMD պարբերական ցիկլերի համադրությունն է ստանդարտ բուժման հետ, որն ունի հիվանդների մոտ քաղցկեղից ազատ գոյատևման խթանման ամենաբարձր ներուժը, ինչպես առաջարկվում է մկների մոդելների կողմից11,59 (նկ. 3):

Այս համադրությունը կարող է հատկապես ուժեղ լինել մի քանի պատճառներով. նախ՝ քաղցկեղի դեմ դեղամիջոցները և այլ բուժումները կարող են արդյունավետ լինել, սակայն հիվանդների մի մասը չի արձագանքում, քանի որ քաղցկեղի բջիջները ընդունում են այլընտրանքային նյութափոխանակության ռազմավարություններ, որոնք տանում են դեպի գոյատևում: Այս այլընտրանքային նյութափոխանակության ռեժիմները շատ ավելի դժվար է պահպանել ծոմ պահելու կամ FMD պայմաններում՝ գլյուկոզայի, որոշ ամինաթթուների, հորմոնների և աճի գործոնների, ինչպես նաև բջիջների մահվան տանող այլ անհայտ ուղիների անբավարարության կամ փոփոխության պատճառով: Երկրորդ, ծոմը կամ FMD-ները կարող են կանխել կամ նվազեցնել դիմադրության ձեռքբերումը: Երրորդ, ծոմը կամ FMD-ները պաշտպանում են նորմալ բջիջներն ու օրգանները քաղցկեղի մի շարք դեղամիջոցների հետևանքով առաջացած կողմնակի ազդեցություններից: Իրագործելիության, անվտանգության և արդյունավետության նախակլինիկական և կլինիկական ապացույցների հիման վրա (IGF1, ներքին օրգանների ճարպը նվազեցնելու համար և սրտանոթային ռիսկի գործոններ), ՖՄԴ-ները նույնպես երևում են որպես կենսունակ դիետիկ մոտեցում, որը պետք է ուսումնասիրվի քաղցկեղի կանխարգելման գործում: Ապագայի կարևոր մարտահրավերը կլինի դրանք բացահայտելը ուռուցքներ որոնք լավագույն թեկնածուներն են ծոմից կամ FMD-ներից օգտվելու համար: Նույնիսկ քաղցկեղի տեսակների դեպքում, որոնք ակնհայտորեն ավելի քիչ են արձագանքում ծոմին կամ FMD-ներին, դեռևս հնարավոր է բացահայտել դիմադրողականության մեխանիզմները և միջամտել դեղամիջոցներով, որոնք կարող են վերականգնել այդ դիմադրությունը: Ընդհակառակը, պետք է ավելի զգույշ լինել այլ տեսակի դիետաների նկատմամբ, հատկապես եթե դրանք բարձր կալորիականությամբ են, քանի որ դրանք կարող են հանգեցնել սրման և ոչ արգելակման: աճ որոշ քաղցկեղների. Օրինակ, KD-ն մեծանում է աճ Մկների մոտ մուտացված BRAF-ով մելանոմայի մոդել123, և այն նաև հաղորդվել է, որ այն արագացնում է հիվանդության առաջընթացը մկների AML մոդելում72:

Բացի այդ, կարևոր է կիրառել FMD-ները՝ հասկանալով գործողության մեխանիզմները, քանի որ դրանց ուժը եթե սխալ է կիրառվում կարող է բացասական հետևանքներ առաջացնել: Օրինակ, երբ առնետներին ծոմ էին պահում և բուժում էին հզոր քաղցկեղածին նյութով նախքան նորից կերակրելը, դա հանգեցրեց լյարդի և հաստ աղիքի շեղվող օջախների աճին: և ուղիղ աղիք՝ համեմատած չպահած առնետների հետ151,152: Չնայած այս ազդեցության մեխանիզմները հասկանալի չեն, և այդ օջախները կարող են չհանգեցվել ուռուցքներԱյս ուսումնասիրությունները ցույց են տալիս, որ քիմիաթերապևտիկ բուժման և նորմալ սննդակարգին վերադառնալու միջև նվազագույնը 24-48 ժամ է կարևոր՝ ծոմից հետո կրկնակի կերակրման ընթացքում աճի ազդանշանների համակցումից խուսափելու համար թունավոր դեղամիջոցների բարձր մակարդակի հետ, ինչպիսին է քիմիաթերապիան: Քիմիաթերապիա անցած հիվանդների մոտ ծոմ պահելու կամ FMD-ի կլինիկական ուսումնասիրությունները հաստատում են դրա իրագործելիությունը և ընդհանուր անվտանգությունը52,53,58,61: Փոքր չափի պատահական փորձարկման մեջ, որին մասնակցել է 34 հիվանդ, ՖՄԴ-ն օգնել է հիվանդներին պահպանել իրենց կյանքի որակը քիմիաթերապիայի ընթացքում և նվազեցնել հոգնածությունը61: Բացի այդ, նախնական տվյալները վկայում են ծոմի կամ FMD-ների նվազեցման ներուժի մասին առաջացած քիմիաթերապիա ԴՆԹ-ի վնաս առողջ բջիջներում հիվանդների մոտ52,53.

Քաղցկեղով հիվանդների մոտ FMD-ների շարունակական կլինիկական ուսումնասիրությունները63,65~68 ավելի հիմնավոր պատասխաններ կտան այն հարցում, թե արդյո՞ք սովորական հակաքաղցկեղային գործակալների հետ համատեղ ՖՄԴ-ների նշանակումը օգնում է բարելավել վերջիններիս հանդուրժողականությունը և ակտիվությունը: Կարևոր է հաշվի առնել, որ FMD-ները արդյունավետ չեն լինի բոլոր հիվանդների մոտ քաղցկեղի բուժման կողմնակի ազդեցությունները նվազեցնելու համար և չեն աշխատի բարելավելու բոլոր թերապիաների արդյունավետությունը, բայց նրանք ունեն մեծ ներուժ դա անելու գոնե մի մասի և հնարավոր է: հիվանդների և դեղերի մեծ մասի համար: Թուլացած կամ թերսնված հիվանդները կամ թերսնման վտանգի տակ գտնվող հիվանդները չպետք է ընդգրկվեն ծոմի կամ FMD-ների կլինիկական հետազոտություններում, և հիվանդի սնուցման կարգավիճակը և անորեքսիան պետք է ուշադիր վերահսկվեն կլինիկական փորձարկումների ընթացքում: Համապատասխան սպիտակուցների, էական ճարպաթթուների, վիտամինների ընդունում և հանքանյութերը, հնարավորության դեպքում, համակցված թեթև և/կամ չափավոր ֆիզիկական ակտիվության հետ՝ ուղղված մկանների ավելացմանը զանգված պետք է կիրառվի ծոմի կամ FMD ցիկլերի միջև, որպեսզի հիվանդները պահպանեն առողջ նիհար մարմնի զանգված18,19: Այս մուլտիմոդալ դիետիկ մոտեցումը առավելագույնի կհասցնի ծոմի կամ FMD-ների օգուտները՝ միևնույն ժամանակ պաշտպանելով հիվանդներին թերսնումից:

Հիշատակում: